RMC-9805（zoldonrasib）与 KRAS G12D 及亲环蛋白 A（CypA）形成的三元复合物晶体结构（P

RAS基因突变在约30%的人类实体瘤中出现，其中KRAS G12D是最常见的单点突变之一。传统小分子靶向RAS面临两大难题：一是RAS与GTP/GDP亲和力极高、蛋白表面平坦；二是早期抑制剂多针对GDP结合的"OFF"状态，药效窗口有限。RMC-9805采用"RAS(ON)"策略——即只识别GTP结合的活化态RAS，并通过与细胞内伴侣蛋白CypA形成三元复合物，在空间上阻断RAF激酶对接，从而抑制下游MAPK/ERK信号级联。

这种三元复合物机制的核心，是一个结构精巧的"蛋白-蛋白界面诱导"策略：小分子本身不直接占据RAS的变构口袋，而是桥接CypA与RAS，创造出新的蛋白-蛋白界面，使低内在反应活性的亲电弹头能够以酶促反应速率与G12D位点的天冬氨酸残基形成共价键。2025年《Science》论文报道，该策略在多种KRAS G12D细胞模型中诱导了深度且持久的肿瘤消退（DOI: 10.1126/science.ads0239）。

关键中间体：双螺环结构为何难做

目标中间体 (S)-2-[(S)-7-Boc-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]-2-环戊基乙酸的化学结构式

(S)-2-[(S)-7-Boc-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]-2-环戊基乙酸（C19H32N2O4，分子量352.47）是RMC-9805分子结构中靠近药效团的重要片段。其结构特点决定了合成难度：

1. 螺环骨架：2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷由两个四元氮杂环通过同一个螺原子连接，环张力与电子效应共同作用，导致常规线性合成路线收率偏低；
2. 双手性中心：C2与C7位各有一个立体中心，两个手性中心构型（S,S）需同时控制，任意一个异构体混入都会显著影响下游偶联的选择性；
3. Boc保护与游离胺平衡：7位Boc保护基既要稳定螺环、便于后续官能团转化，又需在适当步骤中选择性脱除，保护基策略直接影响总收率；
4. 羧酸片段的反应活性：2-环戊基乙酸部分作为偶联位点，对水分和氧化条件敏感，放大过程中对溶剂纯度和干燥条件要求较高。

因此，这个中间体不是简单的"砌块采购"，而是需要具备杂环合成、手性拆分或不对称合成经验的团队才能稳定交付。

选购与质控：中间体项目不能只看纯度

分析检测实验室：HPLC 与 LC-MS 系统用于中间体纯度、手性纯度与有关物质的常规放行分析编辑

对于正在搭建RMC-9805类似物合成路线的课题组，中间体质量直接决定后续步骤成败。评估这一产品时建议关注以下维度：

• 立体化学纯度：建议采用手性HPLC或NMR测定非对映异构体比例，目标值应≥99:1 dr，ee值≥98%；
• Boc保护基完整度：TGA或1H NMR可判断Boc是否部分分解，分解会导致下游脱保护步骤不可控；
• 残留金属：若采用钯催化偶联构建螺环，需关注ICP-MS检测的钯残留；
• 水分与酸值：羧酸中间体对水分敏感，Karl Fischer滴定与酸值测定应作为常规放行项目；
• 批次可追溯性：每批次应附带COA、1H NMR、LC-MS和HPLC图谱，便于不同批次间重复。

瀚香生物为BCP49694每一批次均提供1H NMR、LC-MS和HPLC图谱，支持从方法验证到工艺转移的全流程。

文献进展：从临床前到临床1期

2025年7月发表于《Science》的论文"A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RAS G12D aspartic acid in tumors"系统阐述了zoldonrasib的发现历程，并公布了2.9 ?分辨率的三元复合物晶体结构（PDB: 9CTB）。同年4月AACR会议上，RMC-9805-001（NCT06040541）临床1期试验在KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中报告了客观缓解率61%（11/18）和疾病控制率89%（16/18）的初步数据。这些数据使RMC-9805成为首个获FDA突破性疗法认定的KRAS G12D抑制剂。

推荐方案：现货+定制合成的双保险

对于需要快速启动RMC-9805及其类似物研究的团队，瀚香生物提供两种路径：

现货路径：BCP49694（CAS: 2865128-45-4，纯度≥98%）常备5 mg、25 mg、100 mg、1 g等多规格现货，16点前下单当天发货，支持国内免运费。

定制路径：若需要脱Boc衍生物、盐型优化、克级到公斤级放大，或希望基于该骨架开展结构修饰，瀚香生物的博士研发团队可提供路线设计、工艺优化和稳定批次放大服务。复杂螺环与多手性中心正是瀚香核心能力中的"S级"难做分子场景。

结语

RMC-9805的临床推进，让RAS(ON) G12D从"不可成药"靶点变成了可验证的化学命题。而在这个命题背后，(S)-2-[(S)-7-Boc-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]-2-环戊基乙酸这样的关键中间体，正成为制约或加速研究进度的关键变量。瀚香生物通过BCP49694现货供应与定制合成能力的组合，为需要这一片段的课题组提供了从毫克筛选到公斤放大的全链条支持。

参考文献

1. Weller C, Burnett GL, Jiang L, et al. A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RAS G12D aspartic acid in tumors. Science, 2025, 389(6758): eads0239. DOI: 10.1126/science.ads0239
2. Revolution Medicines. Revolution Medicines Presents Initial Data from Zoldonrasib (RMC-9805) Study in Patients with KRAS G12D Mutant Non-Small Cell Lung Cancer at the 2025 AACR Annual Meeting. 2025-04-27.
3. Zhang D, Bar Ziv T, Tomlinson ACA, et al. Tri-complex of zoldonrasib (RMC-9805), KRAS G12D, and CypA [PDB: 9CTB]. RCSB Protein Data Bank, 2025. DOI: 10.2210/pdb9CTB/pdb

常见问题（FAQ）

1. BCP49694 与 RMC-9805 是什么关系？BCP49694 是 (S)-2-[(S)-7-Boc-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]-2-环戊基乙酸的瀚香货号，CAS 为 2865128-45-4。该化合物是 RAS(ON) G12D 工具化合物 RMC-9805（zoldonrasib）的关键螺环中间体之一，常用于 RMC-9805 及其类似物的合成、结构改造与 SAR 研究。
2. 这个中间体为什么合成难度高？核心难点在于螺[4.4]骨架的环张力、两个相邻手性中心的立体化学控制以及 Boc 保护基的选择性脱除。常规实验室偶联路线收率不稳定，且非对映异构体分离困难，因此多数试剂平台仅能提供毫克级现货，公斤级定制需要具备杂环与手性合成经验的专业团队。
3. 瀚香生物能提供哪些规格？BCP49694 常备 5 mg、25 mg、100 mg、1 g 等规格现货；同时支持毫克到公斤级的定制合成与工艺放大。对于需要脱 Boc 衍生物、盐型变更或结构修饰的课题组，可由博士研发团队直接对接路线设计。
4. 每批次附带哪些质控数据？每批次产品均随附 COA、1H NMR、LC-MS 和 HPLC 图谱。关键项目包括纯度（HPLC ≥98%）、手性纯度（如适用）、水分、酸值以及残留金属检测，确保批次间一致性。
5. 储存与溶解需要注意什么？建议 -20°C 避光干燥保存，避免反复冻融。羧酸片段在 DMSO 中溶解度较好，配制储备液建议使用无水 DMSO 或乙腈；水溶液稳定性有限，建议现配现用，分装后 -20°C 冻存。
6. 如果我的项目需要 RMC-9805 的其他片段怎么办？瀚香生物支持 RMC-9805 相关分子砌块的定制合成，包括噻唑-哌嗪酸片段、CypA 结合大环片段、共价弹头变体以及连接子修饰等。可通过官网产品页或技术评估通道提交目标结构与需求量级。
7. 这个中间体是否只能用于 RMC-9805？并非专属。2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷骨架是一类具有构象约束能力的氮杂螺环砌块，也可用于其他靶向 RAS 信号通路、激酶或蛋白-蛋白相互作用的小分子配体设计，具有较好的结构可迁移性。
8. 下单后多久可以拿到现货？工作日 16:00 前确认的现货订单可当天发货，国内常规地区免运费；定制合成项目根据路线复杂度与目标量级，通常在 2-8 周内交付首批发样，具体周期由博士研发团队评估后确认。