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罗拉吡坦（Rolapitant，CAS号：914462-92-3）是一种高选择性NK-1受体拮抗剂，属于小分子止吐药物。该药2015年获得FDA批准上市，商品名为VARUBI，用于预防化疗引起的延迟性恶心呕吐[1]。
从药物作用机制来看，化疗药物可诱导体内释放物质P，物质P通过激活NK-1受体触发呕吐反射。罗拉吡坦通过高亲和力结合NK-1受体，竞争性阻断物质P的作用，从而抑制呕吐信号的传递。这种作用机制与传统止吐药不同，主要针对延迟性恶心呕吐发挥效果[2]。
物化性质与化学信息
罗拉吡坦的化学名称为(5S,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮盐酸盐水合物。其分子式为C25H29ClF6N2O3，分子量为554.95 g/mol。研发代号为SCH619734。
核心化学参数 ? CAS号：914462-92-3 ? 分子式：C25H29ClF6N2O3 ? 分子量：554.95 g/mol ? 化学分类：三氟甲基取代的螺杂环化合物
该化合物的结构特点在于含有多氟取代苯基和三氮杂螺环母核，这一结构特征决定了其与NK-1受体的高亲和力结合能力。
罗拉吡坦化学结构式编辑
药理学特性
体外研究显示，罗拉吡坦对人类NK-1受体的亲和力为0.66 nM，对NK-2和NK-3受体的选择性超过1000倍[2]。作为功能性拮抗剂，其Kb值（平衡解离常数）为0.17 nM，表明与受体结合紧密。
临床前动物实验表明，该药可穿透血脑屏障，在中枢神经系统内发挥止吐作用。在雪貂模型中，罗拉吡坦对急性和延迟性两种类型的呕吐均表现出预防效果[2]。
药代动力学方面，该药的突出特点是半衰期长，约180小时[1]。此外，罗拉吡坦不抑制CYP3A4代谢酶，与多种药物联用时相互作用风险较低[3]。
合成制备方法
罗拉吡坦的合成路线已有文献报道。其母核结构为1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮，通过手性合成技术实现立体化学控制。关键步骤包括手性中间体的构建和目标化合物的组装。
原料方面，主要涉及(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙醇等含三氟甲基的芳香族化合物。合成过程中需要严格控制手性中心的构型，产物以盐酸盐水合物形式稳定存在。
化合物专利已于2022年12月17日到期。目前国内尚未有该药物上市销售，相关原料药和制剂的研究正在推进中[1]。
罗拉吡坦的一种合成路线图编辑
研发历程
罗拉吡坦最初由Schering-Plough公司发现，后转由TESARO公司完成开发工作。2019年GSK收购TESARO后，该药物成为GSK产品组合的一部分[1]。
关键时间节点
● 2012年：临床前研究结果发表于Pharmacology Biochemistry and Behavior期刊[2]
● 2015年9月：FDA批准VARUBI上市
● 2017年2月：欧盟批准Varuby上市
● 2020年：因商业原因，Varuby从欧盟市场撤回[1]
临床试验方面，该药已完成化疗诱发性恶心呕吐（CINV）和术后恶心呕吐（PONV）的多项临床研究。III期临床试验证实，在接受高度致吐风险化疗的患者中，罗拉吡坦联合标准止吐方案可显著提高完全缓解率[3]。
适应症与临床应用
罗拉吡坦获批的适应症为预防化疗引起的延迟性恶心呕吐。推荐剂量为化疗前1-2小时口服180mg，每个化疗周期仅需给药一次[3]。
延迟性恶心呕吐通常发生在化疗后24-120小时，这一时间段正是物质P介导的呕吐通路活跃期。罗拉吡坦的长半衰期特点使其能够在这一高发时段持续发挥预防作用[1]。
临床使用中，该药通常与5-HT3受体阻滞剂（如昂丹司琼、帕洛诺司琼）和地塞米松联合使用。这种联合方案可同时阻断NK-1受体和5-HT3受体介导的呕吐通路，覆盖急性和延迟性呕吐两个阶段[3][4]。
安全性与不良反应
使用罗拉吡坦时需关注以下不良反应： ? 厌食症 ? 头痛 ? 中性粒细胞减少症 ? 头晕
该药禁用于对其活性成分或其他成分过敏的患者。妊娠期和哺乳期妇女使用需谨慎评估获益与风险[4]。
常见问题FAQ
Q：罗拉吡坦和传统的止吐药有什么区别？
传统止吐药如5-HT3受体拮抗剂主要针对急性恶心呕吐（化疗后24小时内）。罗拉吡坦作为NK-1受体拮抗剂，主要针对物质P介导的呕吐通路，对延迟性恶心呕吐（化疗后24-120小时）效果更好。两类药物作用靶点不同，联合使用可发挥协同作用。
Q：为什么罗拉吡坦的半衰期特别长？
罗拉吡坦的半衰期约为180小时，这一特性主要由其分子结构和药代动力学特征决定。长半衰期使得药物在化疗后的延迟性恶心呕吐高发时段内持续发挥作用，减少了给药频率。临床应用中，通常每个化疗周期仅需给药一次即可覆盖延迟性呕吐的预防窗口。
Q：国内可以买到罗拉吡坦吗？
截至目前，罗拉吡坦尚未在中国获批上市。FDA于2015年批准其在美国上市，欧盟于2017年批准上市，但后因商业原因于2020年从欧盟市场撤回。该药的化合物专利已于2022年12月到期，国内仿制药的研发和审评正在进行中。
Q：罗拉吡坦对哪些患者效果较好？
对于接受高度致吐风险化疗（如含顺铂方案）的患者，延迟性恶心呕吐发生率较高，罗拉吡坦的预防价值更为显著。临床研究中，该药在含铂类化疗患者中显示出较好的完全缓解率。实际疗效受患者个体差异、化疗方案等因素影响。
参考文献
[1] TESARO Inc. Varuby (rolapitant) tablets: US prescribing information. 2015.
[2] Swedberg MD, et al. Rolapitant (SCH 619734): A potent, selective and orally active neurokinin NK1 receptor antagonist with centrally-mediated antiemetic effects in ferrets. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2012, 102(1): 150-156.
[3] Rapoport BL, et al. Rolapitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: A review of the clinical evidence. Supportive Care in Cancer, 2019, 27(8): 2863-2871.
[4] Schwartzberg LS, et al. Safety and tolerability of rolapitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: A pooled analysis. Clinical Therapeutics, 2018, 40(4): 553-565.
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