加奈索酮（Ganaxolone）是一种人工合成的神经甾体类化合物，作为γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体正向变构调节剂，在神经类疾病治疗领域展现出了独特的作用特点。该药物由Marinus Pharmaceuticals公司主导研发，并于2022年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶-like 5（CDKL5）缺陷相关的癫痫发作。本文将对加奈索酮的药学特性、作用机制、研发历程及临床应用前景进行系统介绍。

物理化学性质

加奈索酮（Ganaxolone，CAS：38398-32-2）是一种合成的神经活性类固醇，化学名为(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮，分子式C22H36O2，分子量332.52。该化合物为白色至类白色固体，难溶于水，口服生物利用度较低，需与高脂食物同服以提高吸收。作为内源性神经活性固醇别孕烯醇酮的合成类似物，加奈索酮在3β位引入甲基基团，增强了代谢稳定性，避免了快速氧化代谢。

加奈索酮化学结构式

作用机制

加奈索酮通过选择性增强GABAA受体活性发挥抗癫痫作用。GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体，激活后允许氯离子流入神经元，导致超极化，从而抑制神经元过度兴奋。

与传统抗癫痫药物不同，加奈索酮能够同时结合突触GABAA受体和突触外GABAA受体。突触受体介导快速相位抑制，而突触外受体提供持续的强直抑制。在长时间癫痫发作时，突触GABAA受体可能被内化而失去功能，但突触外受体仍保持活性，这被认为是加奈索酮治疗难治性癫痫持续状态的重要基础。

制备方法

加奈索酮的化学合成路线已经相对成熟，多条合成路径已在学术文献和专利文献中得到详细描述。根据现有资料，其主要合成策略以**孕烯醇酮（pregnenolone）或黄体酮（progesterone）**等天然甾体化合物为起始原料，通过选择性的氧化还原反应、官能团转化及立体选择性还原等步骤构建目标分子的甾体骨架与立体化学结构。

其中，以孕烯醇酮为起始原料的路线较为常用。该路线通常涉及3β-羟基的选择性氧化为羰基，随后在特定位置引入3β-甲基取代基，最后通过立体选择性还原获得3α-羟基构型的终产物。化学家们在工艺优化过程中关注的关键指标包括：总收率提升、立体选择性控制、杂质谱控制以及放大生产的可行性等。

加奈索酮合成路线

不同研究团队和制药企业披露的合成路线在具体试剂选择、反应条件及后处理工艺方面存在一定差异，但均围绕甾体骨架的改造与修饰展开。对于药物研发与生产而言，合成工艺的持续优化对于保障产品质量、控制生产成本具有重要意义。

研发历程

加奈索酮由Marinus Pharmaceuticals公司开发。2017年6月，美国FDA授予其用于治疗CDKL5缺乏症（CDD）的孤儿药认定。2020年7月获得罕见儿科疾病认定。2022年3月18日，FDA批准ZTALMY口服混悬液用于治疗2岁及以上患者与CDD相关的癫痫发作。2023年7月，欧盟委员会批准该药上市。2024年7月，元羿生物引进的加奈索酮口服混悬剂获得中国国家药品监督管理局批准。

关键临床研究Marigold试验（NCT03572933）是一项随机双盲安慰剂对照的III期研究，纳入101名CDD患者。结果显示，接受加奈索酮治疗的患者28天主要运动发作频率中位数降低30.7%，而安慰剂组仅为6.9%（p=0.0036）。开放标签扩展阶段，治疗两年后发作频率中位降低48.2%。

2022年是加奈索酮研发历程中的重要节点。FDA基于Marinus Pharmaceuticals公司提交的临床试验数据，正式批准加奈索酮口服混悬液（品牌名为Ztalmy）用于治疗2岁及以上患者与CDKL5缺陷相关的癫痫发作。这一批准标志着加奈索酮成为全球首个获批用于CDKL5缺陷相关癫痫的药物，为这一罕见遗传性神经系统疾病患者提供了新的治疗选择。

适应症与应用前景

已获批适应症

CDKL5缺乏症相关癫痫：适用于2岁及以上患者，这是针对CDD的特异性治疗药物。

研发中适应症

结节性硬化症（TSC）相关癫痫：III期TrustTSC试验正在进行中。II期CALM试验显示，12周治疗后癫痫发作频率中位降低16.6%。

难治性癫痫持续状态：静脉制剂II期试验表明，给药后5分钟内可终止癫痫持续状态，EEG癫痫负荷在10-15分钟内减少超过80%。

临床应用特点

口服制剂需与高脂食物同服，达峰时间2-3小时，半衰期约34小时。蛋白结合率约99%，主要经CYP3A4/5代谢。常见不良反应包括嗜睡、发热、上呼吸道感染等。需注意逐步减量停药，避免癫痫复发。

药代动力学特征

● 吸收：Tmax为2-3小时，高脂饮食可提高Cmax约3倍、AUC约2倍

● 分布：蛋白结合率约99%，表观分布容积大于500 mL/kg

● 代谢：主要经CYP3A4/5、CYP2B6、CYP2C19介导的羟化反应

● 排泄：55%经粪便排泄，18%经尿液排泄，半衰期约34小时

安全性评价

临床试验中，最常见的不良事件为嗜睡（38%）、发热（18%）、上呼吸道感染（10%）和镇静（6%）。美国处方信息包含黑框警告，提示潜在滥用风险，停药需逐步减量。长期使用未观察到明显耐受性，与苯二氮?类药物无交叉耐受。

常见问题解答

加奈索酮与传统抗癫痫药物有何不同？

加奈索酮作为神经活性类固醇，能够同时调节突触和突触外GABAA受体，提供双重抑制效应。传统药物如苯二氮?类主要作用于突触受体，在长时间癫痫发作时可能因受体内化而疗效下降。

服用加奈索酮需要注意什么？

建议与高脂食物同服以提高吸收。避免与强效CYP3A4诱导剂联用。肝功能不全患者需监测并调整剂量。停药时应逐步减量。

加奈索酮适用于哪些患者群体？

目前已获批用于2岁及以上CDKL5缺乏症患者的癫痫治疗。正在开展结节性硬化症相关癫痫和难治性癫痫持续状态的临

参考文献

[1] Lamb YN. Ganaxolone: First Approval. Drugs. 2022;82(8):933-940.

[2] Yawno T, Miller SL, Bennet L, et al. Ganaxolone: A New Treatment for Neonatal Seizures. Front Cell Neurosci. 2017;11:246.

[3] Reddy DS, Rogawski MA. Neurosteroids as endogenous regulators of GABAA receptor function. Nat Rev Neurosci. 2005;6(8):565-575.

[4] Kerrigan JF, Shields WD, Nelson TY, et al. Ganaxolone for treating intractable infantile spasms: a multicenter, open-label, add-on trial. Epilepsy Res. 2000;42(2-3):133-139.

[5] Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, et al. Progress report on new antiepileptic drugs. Epilepsy Res. 2010;92(2-3):89-124.

[6] Gasior M, Ungard JT, Witkin JM. Preclinical evaluation of newly approved and potential antiepileptic drugs against electroshock-induced seizures in mice. Epilepsia. 2000;41(7):788-793.

[7] Carter RB, Wood PL, Wieland S, et al. Characterization of the anticonvulsant properties of ganaxolone. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(3):1284-1290.

[8] Monaghan EP, Navalta LA, Shum L, et al. Initial human experience with ganaxolone, a neuroactive steroid with antiepileptic activity. Epilepsia. 1997;38(9):1026-1031.

本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。