MSA-2（CAS号：129425-81-6）是一种口服非核苷类STING激动剂，通过非共价二聚体形式与STING结合，亲和力达到纳摩尔级别，单药即可诱导肿瘤消退，联合PD-1抑制剂或抗PD-L1抗体疗效显著优于传统组合，在MC38、EMT-6等多种小鼠肿瘤模型中实现95%肿瘤完全消退，已成为肿瘤免疫治疗研究的重要工具化合物[1][2][3]。
第一代STING激动剂是环二核苷酸（CDN）类似物，由于STING在全身广泛表达，瘤内给药成为限制其广泛应用的主要障碍。美国默克公司研究人员通过高通量筛选，在约240万种化合物库中鉴定出MSA-2，这是首个实现全身给药并优先靶向肿瘤的非核苷类STING激动剂，为肿瘤免疫治疗提供了新策略[1]。
产品核心信息
产品定义与机制
MSA-2通过独特的作用机制激活cGAS-STING通路，促进I型干扰素和促炎因子分泌，重塑肿瘤免疫微环境。
MSA-2（CAS号：129425-81-6）是一种小分子非核苷类STING激动剂，属于口服生物可利用化合物。其作用机制是激活cGAS-STING信号通路，该通路是连接先天免疫和适应性免疫的关键桥梁。当细胞质中存在双链DNA时，cGAS（环GMP-AMP合酶）被激活并催化合成cGAMP，cGAMP作为第二信使与内质网上的STING（干扰素基因刺激因子）结合，导致STING构象改变并从内质网转移至高尔基体，进而招募并激活TBK1激酶，最终激活IRF3和NF-κB转录因子，驱动I型干扰素（IFN-α/β）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的表达[3]。
MSA-2的独特之处在于，它不依赖外源DNA刺激，而是直接以非共价二聚体的形式与STING结合。结构生物学研究表明，每个MSA-2二聚体与STING同源二聚体的两个单体相互作用，这种结合模式以纳摩尔亲和力稳定激活STING信号通路[1]。
Shen等人[3]在Journal of Hematology & Oncology的综述中指出，激活cGAS-STING通路在肿瘤免疫治疗中具有多重作用：促进树突状细胞成熟和抗原呈递、增强T细胞活化和浸润、放大T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤能力、重塑免疫抑制性肿瘤微环境。
核心参数
? CAS号：129425-81-6
? 分子式：C14H14O5S
? 分子量：294.32 g/mol
? 储存条件：-20°C避光保存
MSA-2结构式
作用机制与核心优势
作用机制
MSA-2以非共价二聚体形式与STING结合，纳摩尔级亲和力激活下游IRF3和NF-κB通路，诱导I型干扰素和促炎因子分泌。
MSA-2的分子机制研究显示，该化合物在溶液中处于单体和非共价二聚体的动态平衡状态，但只有非共价二聚体形式能够结合STING。这种独特的结合模式使得MSA-2能够在无需瘤内注射的情况下，实现全身给药并优先靶向肿瘤组织[1]。
与第一代CDN类STING激动剂相比，MSA-2的优势在于：CDN类药物由于STING在全身广泛表达，瘤内注射成为必要给药方式，严重限制了其临床应用；而MSA-2通过优化分子结构，实现了口服给药的生物利用度，为全身给药提供了可能[1]。
Pan等人[1]在Science期刊发表的研究表明，MSA-2在MC38小鼠肿瘤模型中，通过瘤内(IT)、皮下(SC)或口服(PO)三种途径给药均表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，大多数治疗动物实现了肿瘤完全消退。对肿瘤消退动物进行再刺激，95%的肿瘤没有生长，表明MSA-2诱导了长期抗肿瘤免疫。
核心优势
? 口服生物利用度优异
? 支持口服、皮下、瘤内多种给药方式
? 小鼠口服80mg/kg抗肿瘤活性显著
? 避免瘤内注射限制
? 临床转化潜力大
? 联合治疗协同效应强
? 联合PD-1抑制剂优于单药治疗
? 联合TGF-β/PD-L1双抗显著增强疗效
? 协同激活CXCL16-CXCR6信号轴
? 促进CXCR6+CD8+ T细胞扩增
? 持久免疫记忆诱导
? 95%肿瘤再挑战后不生长
? 长期抗肿瘤免疫记忆形成
? 先天免疫与适应性免疫协同激活
? 机制明确（STING介导）
? 安全性良好
? 未显著降低小鼠体重
? 耐受性良好
? 毒性低于CDN类药物
技术创新点
MSA-2在分子设计和作用机制方面的创新，为肿瘤免疫治疗提供了新思路。
MSA-2的技术创新体现在以下方面：
分子结构创新
? 非核苷类小分子设计，避免CDN类分子的稳定性问题
? 优化二聚体结合模式，实现纳摩尔级亲和力
? 改善药代动力学特性，支持口服给药
作用机制创新
? 直接激活STING，不依赖外源DNA刺激
? 非共价二聚体形式与STING结合，结合模式独特
? 优先靶向肿瘤组织，降低全身毒性
联合治疗创新
? 与PD-1/PD-L1抑制剂协同增效
? 与TGF-β/PD-L1双抗形成三联疗法
? 通过CXCL16-CXCR6轴重塑肿瘤免疫微环境
联合治疗（MSA-2?+?YM101）增强肿瘤微环境中的CXCL16–CXCR6信号传导
应用场景与研究案例
联合PD-1抑制剂治疗
免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体在部分患者中应答率低，MSA-2联合治疗可显著提高应答率。
Pan等人[1]的研究显示，MSA-2单药治疗已能有效抑制肿瘤进展，但在对PD-1阻断反应较差的小鼠肿瘤模型中，腹腔注射抗PD-1抗体和MSA-2（皮下或口服给药）的组合疗法在抑制肿瘤生长和延长总生存期方面具有协同作用。
研究数据表明：
● 联合治疗组肿瘤生长抑制率显著高于单药组
● 小鼠总生存期明显延长
● 口服MSA-2（80mg/kg）未显著降低小鼠体重
● 联合治疗耐受性良好
通过在STING缺陷和免疫缺陷小鼠中的实验验证，MSA-2的免疫原性和抗肿瘤活性是由STING介导的，涉及先天免疫系统和适应性免疫系统。
三联靶向STING/TGF-β/PD-L1治疗
TGF-β/PD-L1双特异性抗体在临床试验中连续失败，MSA-2的加入可显著增强疗效。
Yi等人[2]在Nature Communications期刊（2026年）发表的研究揭示了MSA-2与抗TGF-β×PD-L1双特异性抗体（YM101）的协同作用机制。研究发现，YM101的疗效受到先天性免疫反应激活不足的限制，而加入MSA-2后可显著增强肿瘤抑制效果，优于标准STING激动剂加抗PD-L1抗体的组合[2]。
机制研究表明，MSA-2单药即可通过TGF-β阻断得到改善，提示TGF-β可能抑制STING驱动的免疫激活。进一步研究发现，这种协同效应由CXCL16-CXCR6轴介导：STING激活和TGF-β阻断促进巨噬细胞和树突状细胞中CXCL16的表达，招募并维持细胞毒性CXCR6+ T细胞，而PD-L1阻断进一步增强其抗肿瘤活性[2]。
研究数据：
● M+Y（MSA-2+YM101）组肿瘤抑制率显著优于单药组
● 肿瘤浸润CXCR6+CD8+ T细胞比例显著增加
● 单细胞RNA测序显示免疫杀伤通路显著激活
● 流式细胞术验证CXCR6+ T细胞高表达Granzyme-B、Perforin
基于这些发现，研究人员开发了Y101S，一种靶向TGF-β、PD-L1和STING的抗体-药物偶联物，在临床前模型中展示了卓越的肿瘤控制和免疫调节能力。
CXCR6(+)CD8(+)T细胞介导MSA-2和YM101的协同抗肿瘤效果
cGAS-STING通路在肿瘤免疫中的作用
cGAS-STING通路是连接先天免疫和适应性免疫的关键桥梁，在肿瘤免疫治疗中发挥多重作用。
Shen等人[3]在2025年发表的综述系统阐述了cGAS-STING通路在肿瘤免疫中的作用机制：
? STING激活促进树突状细胞成熟
? 增强MHC-I类分子表达
? 提高抗原呈递效率
? 促进CD8+ T细胞激活
促进T细胞活化和浸润
? STING诱导CXCL9、CXCL10等趋化因子表达
? 促进T细胞跨内皮迁移
? 增强CD4+ T细胞向Th1、Th9分化
? 维持CD8+ T细胞干性
放大T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤能力
? STING激活增强MHC-I类分子表达
? 促进NK细胞招募和激活
? 上调NLRP3通路
? 诱导肿瘤细胞凋亡
重塑免疫抑制性肿瘤微环境
? 促使肿瘤相关巨噬细胞向M1表型转化
? 抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增
? 减少调节性T细胞
? 促进三级淋巴结构形成
肿瘤微环境中免疫细胞内cGAS-STING通路的调控
常见问题FAQ
Q： MSA-2与传统CDN类STING激动剂有何区别？
MSA-2是非核苷类小分子，而CDN类是环二核苷酸类似物，两者在给药方式和作用机制上存在差异。
主要区别：
? 分子类型：MSA-2是非核苷类小分子，CDN类是环二核苷酸类似物
? 给药方式：MSA-2支持口服、皮下、瘤内，CDN类主要依赖瘤内注射
? 结合模式：MSA-2以非共价二聚体形式与STING结合，CDN类直接结合
? 临床转化：MSA-2口服生物利用度优异，临床转化潜力更大
Q： MSA-2如何实现联合治疗协同效应？
MSA-2激活STING通路，增强肿瘤免疫原性，与PD-1/PD-L1抑制剂或TGF-β抑制剂形成协同。
协同机制：
? MSA-2促进树突状细胞成熟和抗原呈递
? 增强肿瘤浸润性CD8+ T细胞数量和功能
? 联合TGF-β阻断促进CXCL16-CXCR6轴激活
? PD-1/PD-L1阻断解除T细胞抑制
? 三者协同重塑肿瘤免疫微环境
Q： MSA-2的副作用有哪些？
MSA-2在临床前研究中显示出良好的安全性，但作为STING激动剂，可能产生免疫相关副作用。
潜在副作用：
? I型干扰素相关炎症反应
? 全身性细胞因子风暴（高剂量时）
? 对正常组织的免疫攻击
? 外周免疫细胞激活
注意事项：
● 建议从小剂量开始逐步递增
● 监测细胞因子水平
● 结合局部给药方式减少全身影响
● 临床应用需严格评估风险收益比
参考文献
[1] Pan BS, Perera SA, Piesvaux JA, et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science. 2020 Aug 21;369(6506):eaba6098. DOI: 10.1126/science.aba6098
[2] Yi M, Li T, Gu Y, et al. Triple targeting of STING, TGF-β, and PD-L1 boosts CXCL16–CXCR6 signaling for potent antitumor response. Nature Communications. 2026;17:1441. DOI: 10.1038/s41467-026-69456-3
[3] Shen M, Jiang X, Peng Q, et al. The cGAS?STING pathway in cancer immunity: mechanisms, challenges, and therapeutic implications. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18:40. DOI: 10.1186/s13045-025-01691-5
免责声明
本文内容基于公开发表的科学研究数据，仅供科研人员参考，不构成任何医疗建议或产品推荐。实验设计需根据具体研究目的和动物模型进行调整，并遵守所在机构的动物实验伦理规范。MSA-2为科研试剂，仅限实验室研究使用，严禁用于人体或临床治疗。
