RMC-6236（Daraxonrasib，CAS号：2765081-21-6） 是由Revolution Medicines开发的全球首个进入注册性临床阶段的RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂。作为第二代RAS靶向治疗的代表，它突破性地解决了第一代KRAS G12C抑制剂的局限，能够同时阻断包括KRAS、NRAS和HRAS在内的多种RAS亚型的活性状态（GTP-bound），覆盖90%以上的致癌RAS突变，包括G12D、G12V、G12R等难治性突变。瀚香生物作为高品质科研试剂供应商，可为RMC-6236的相关研究提供可靠的试剂支持。
RAS基因突变驱动了约30%的人类癌症，长期以来被视为肿瘤药物研发的"圣杯"。尽管Sotorasib和Adagrasib的获批标志着KRAS G12C抑制剂的破冰，但G12C突变仅占RAS突变的14%，而占比更大的G12D、G12V等突变因缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基，曾被认为难以通过传统小分子策略成药。此外，针对非活性状态（OFF state）的抑制策略面临上游信号反馈激活导致的固有耐药问题。
RMC-6236作为一种口服的、RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂，能够直接靶向GTP-bound的活性状态RAS，为RAS驱动型癌症患者提供了更广谱、更有效的治疗选择。其独特的"分子胶"机制使其能够克服传统抑制剂的耐药问题，有望成为治疗多种难治性癌症的革命性药物。
RMC-6236的结构式和基础信息
药物发现与结构优化
从天然产物到临床候选药物
RMC-6236的发现是一场基于晶体结构的精细药物化学演进过程。其设计灵感源自土壤细菌提取物Sanglifehrin A，这是一种能够与细胞内伴侣蛋白亲环素A（Cyclophilin A, CypA）高亲和力结合的天然大环分子。研发团队通过一系列结构修饰，将其从一个免疫抑制剂前体转化为精准靶向RAS突变癌细胞的候选药物。
关键结构优化步骤
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概念验证与骨架确立：早期先导化合物保留了Sanglifehrin A的CypA结合基序，但对CypA的亲和力较弱（Kd1 = 862 nM），对RAS的细胞抑制活性有限（IC?? > 6000 nM）。
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引入噻唑环与骨架刚性化：在分子右侧引入噻唑环显著增强了药物在CypA与RAS蛋白界面间的适配度，使CypA亲和力提升至330 nM。进一步引入刚性的甲基环丙基结构，诱导RAS蛋白Switch II区域发生19°的扭转，改善了分子的代谢稳定性。
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关键突破：左侧哌嗪基团：在分子左侧引入甲基哌嗪基团，通过与CypA残基W121的芳香环形成阳离子-π相互作用，使药物与CypA的结合亲和力激增20倍以上（达到55 nM），同时显著改善了分子的水溶性和代谢稳定性。
独特作用机制
三复合物抑制剂策略
RMC-6236是一种"分子胶"型抑制剂，能够将细胞内高丰度的CypA蛋白与致癌RAS蛋白"粘合"在一起，形成稳定的CypA-RMC-6236-RAS(ON)三元复合物。这种独特的作用机制使其能够：
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广谱覆盖RAS突变：RMC-6236与CypA形成的二元复合物覆盖在RAS蛋白的Switch I和Switch II区域上，但在RAS蛋白的G12、G13和Q61突变热点位置上方保留了一个未被占据的"凹槽"，能够容纳几乎所有常见的致癌RAS突变体以及野生型RAS。
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直接阻断活性状态RAS：与第一代KRAS G12C抑制剂靶向非活性状态不同，RMC-6236直接靶向GTP-bound的活性状态RAS，能够有效抑制由上游信号驱动的反馈性RAS激活，克服传统抑制剂的耐药问题。
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空间位阻抑制效应器结合：形成的三元复合物在空间上直接阻挡了RAS与下游效应蛋白（如RAF激酶、PI3K）的结合，从而切断了MAPK和mTOR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。
三复合物界面与“通用凹槽”
药理学特性
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高亲和力结合：RMC-6236与CypA的结合亲和力Kd1为55.3 nM，CypA-RMC-6236二元复合物与KRAS G12D的结合亲和力Kd2为364 nM
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强效细胞抑制活性：在KRAS G12X突变细胞系中，RMC-6236的IC??值低至1.2-1.4 nM
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口服生物利用度：小鼠口服生物利用度为33%，人体临床试验显示良好的口服吸收特性
临床研究进展
早期临床试验结果
RMC-6236目前正在进行多项临床试验，其中Phase 1/1b首次人体试验（NCT05379985）已取得令人鼓舞的初步数据：
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非小细胞肺癌（NSCLC） ：针对KRAS G12X突变的NSCLC患者，单药治疗的客观缓解率（ORR）达到38%，疾病控制率（DCR）为85%
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胰腺导管腺癌（PDAC） ：在二线治疗中，300 mg每日剂量组的客观缓解率（ORR）约为20-26%，疾病控制率（DCR）高达87%，中位无进展生存期（mPFS）显著优于历史化疗数据
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安全性：总体安全性良好，主要不良反应为皮疹和胃肠道反应，多为1-2级，无4-5级治疗相关不良事件报告
关键III期临床试验
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RASolute 302：针对二线转移性PDAC患者的III期研究，对比RMC-6236单药与标准二线化疗，预计2026年将提供成熟的生存期数据
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RASolute 303：针对一线PDAC的全球III期研究，直接比较RMC-6236单药、RMC-6236联合标准GnP化疗与标准GnP化疗的疗效，全面挑战胰腺癌治疗标准
与传统RAS抑制剂的对比
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对比维度
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RMC-6236
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第一代KRAS G12C抑制剂
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作用机制
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靶向RAS(ON)活性状态，形成三元复合物
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靶向RAS(OFF)非活性状态，共价结合半胱氨酸
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突变覆盖
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90%+ RAS突变（G12X、G13X、Q61X）
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仅KRAS G12C突变（约14% RAS突变）
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耐药性
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克服上游RTK激活导致的反馈性耐药
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易产生耐药性（中位PFS约6个月）
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给药方式
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口服，每日一次
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口服，每日两次
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胰腺癌疗效
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DCR达87%
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疗效有限，ORR<10%
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研究意义与未来展望
科学意义
RMC-6236的成功研发标志着RAS靶向治疗从"单一突变抑制"向"广谱活性状态抑制"的范式转变，为RAS驱动型癌症的治疗带来了革命性突破。其独特的分子胶机制不仅破解了非G12C RAS突变的成药难题，更为其他"不可成药"靶点的药物研发提供了新的思路和策略。
2026年RMC-6236的关键临床实验验证
临床价值
对于胰腺癌、非小细胞肺癌等难治性癌症患者，尤其是那些携带非G12C RAS突变、缺乏有效治疗选择的患者，RMC-6236有望成为改变临床实践的突破性疗法。如果III期临床试验取得成功，它将成为首个在胰腺癌一线治疗中挑战标准化疗地位的靶向药物。
未来研究方向
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联合治疗探索：正在开展RMC-6236与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）、其他RAS通路抑制剂的联合治疗研究
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生物标志物研究：寻找预测RMC-6236疗效的生物标志物，优化患者选择策略
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扩展适应症：探索在结直肠癌、黑色素瘤等更多RAS驱动型癌症中的应用
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第二代优化：基于现有结构进行进一步优化，开发具有更高选择性和更优药代动力学特性的下一代RAS(ON)抑制剂
常见问题FAQ
Q：RMC-6236与传统KRAS G12C抑制剂的主要区别是什么？
RMC-6236与传统KRAS G12C抑制剂存在本质区别，主要体现在作用机制、突变覆盖范围和耐药性三个方面。
机制差异：
? RMC-6236靶向RAS(ON)活性状态（GTP-bound），形成CypA-RMC-6236-RAS三元复合物
? 传统KRAS G12C抑制剂靶向RAS(OFF)非活性状态，与半胱氨酸形成共价结合
? RMC-6236属于"分子胶"型抑制剂，传统抑制剂为共价抑制剂
突变覆盖：
● RMC-6236覆盖90%以上RAS突变（G12X、G13X、Q61X）
● 传统抑制剂仅针对KRAS G12C突变（约14% RAS突变）
Q：RMC-6236的推荐实验剂量是多少？
在临床前研究中，RMC-6236的给药剂量和方案根据研究目的和模型有所不同。
小鼠实验推荐：
? 给药方式：口服灌胃，每日一次
? 推荐剂量：25-100 mg/kg，根据实验模型调整
? 治疗周期：通常21-28天，可延长至6-8周
细胞实验推荐：
? 给药浓度：0.1-1000 nM，根据细胞系敏感性调整
? 推荐浓度：1-10 nM（KRAS G12X突变细胞系）
? 处理时间：24-72小时，观察pERK抑制和细胞凋亡
Q：RMC-6236的主要副作用和安全性如何？
RMC-6236在临床前和临床试验中表现出良好的安全性，但仍存在一些需要注意的副作用。
临床试验安全性：
? 主要不良反应：皮疹（主要为1-2级）
? 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐（可控）
? 严重不良反应：4-5级TRAEs未报告
? 治疗中断率：低，大多数患者可耐受
临床前研究发现：
? 肿瘤与正常组织对RAS抑制敏感性差异显著
? 正常组织EC50和EC90值比肿瘤组织高约10倍
? 未观察到显著的组织损伤或器官毒性
注意事项：
● 长期用药的潜在毒性仍需进一步观察
● 实验中需监测肝肾功能和血常规指标
● 建议在临床前研究中进行安全性评估
Q：RMC-6236如何克服传统RAS抑制剂的耐药问题？
RMC-6236通过独特的机制设计有效克服了传统RAS抑制剂面临的多种耐药问题。
克服RTK反馈激活：
? 传统G12C抑制剂易因上游RTK激活导致RAS重新激活
? RMC-6236直接靶向RAS(ON)状态，不受上游反馈影响
? 在RTK激活或继发NRAS突变的耐药模型中仍有效
克服突变多样性：
? 覆盖几乎所有常见RAS突变类型
? 不依赖特定氨基酸残基（如半胱氨酸）
? 对G12D、G12V、G12R等难治突变均有效
克服结合位点突变：
? 形成大分子三元复合物，难以通过小突变逃避
? CypA蛋白作为稳定的结合平台，降低了突变逃逸风险
? 在携带多种耐药突变的模型中仍保持活性
Q：RMC-6236适用于哪些肿瘤类型和研究场景？
RMC-6236的广谱特性使其适用于多种RAS驱动型肿瘤和相关研究场景。
主要适应症：
? 胰腺导管腺癌（PDAC）：92%患者携带KRAS突变
? 非小细胞肺癌（NSCLC）：29%患者携带KRAS突变
? 结直肠癌（CRC）：49%患者携带KRAS突变
? 其他实体瘤：卵巢癌、胃癌等RAS驱动肿瘤
研究场景：
● RAS突变机制研究：作为工具化合物研究RAS信号通路
● 抗肿瘤活性评价：评估在特定肿瘤模型中的疗效
● 联合治疗研究：与化疗、免疫治疗等联合应用
● 耐药机制研究：研究RAS抑制剂的耐药机制和克服策略
Q：如何配制和储存RMC-6236？
瀚香生物提供的RMC-6236产品具有明确的配制和储存要求。
储存条件：
? 温度要求：-20°C避光保存
? 保质期：24个月（建议定期检测纯度）
? 避免反复冻融：建议分装保存
溶液配制：
? DMSO储存液：10 mM浓度，-20°C保存
? 工作液稀释：用培养基稀释至所需浓度
? DMSO终浓度：<0.1%（避免细胞毒性）
注意事项：
● 配制时使用DMSO或适当溶剂
● 避免高温和长时间暴露于光照
● 定期检测HPLC纯度，确保质量稳定
参考文献
[1] Jiang J, Jiang L, Maldonato BJ, et al. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discovery. 2024;14(6):994-1017. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0027
[2] Cregg J, Edwards AV, Chang S, et al. Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. J Med Chem. Published online March 8, 2025. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02314
[3] Filis P, Salgkamis D, Matikas A, Zerdes I. Breakthrough in RAS targeting with pan-RAS(ON) inhibitors RMC-7977 and RMC-6236. Drug Discovery Today. 2025;30(1):104250. DOI: 10.1016/j.drudis.2024.104250
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[5] Revolution Medicines. RMC-6236-001 Phase 1/1b Clinical Trial Results. ASCO Annual Meeting, 2025.
风险提示
药理风险
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RMC-6236同时抑制突变型和野生型RAS，可能对正常组织产生一定影响，但临床前研究显示治疗窗口良好
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长期用药的潜在毒性仍在观察中，需要进一步的长期安全性数据
免责声明
本文内容基于公开发表的科学研究数据，仅供科研人员参考，不构成任何医疗建议或产品推荐。RMC-6236目前仍处于临床试验阶段，其安全性和有效性尚未得到完全证实。实验设计需根据具体研究目的和模型进行调整，并遵守所在机构的相关规范。
