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RAS 蛋白长期被贴上“不可成药”的标签，过去十年里绝大部分小分子只盯着 KRAS G12C 这一个位点。2024 年《Nature》连续两篇论文把“泛 RAS”——同时覆盖 KRAS/NRAS/HRAS 的突变型与野生型活性构象——推到台前，主角是一类叫 Ras(ON) 三复合物分子胶的大环肽拟似物。瀚香生物（BiochemPartner）在前沿靶点稀缺抑制剂上的布局，恰好覆盖到这类结构复杂、常规平台不易备货的分子（CAS: 3034673-92-9，货号 BCP49797），为课题组做泛 RAS 机制研究提供了可落地的现货与定制入口。
RAS 家族有 KRAS、NRAS、HRAS 三个高度同源的成员，致癌突变分散在第 12、13、61 等多个密码子上。既往获批的抑制剂只针对 KRAS G12C，而 G12C 在全部 KRAS 突变中占比约一成半，意味着大量 G12D、G12V、G13D、Q61 等突变型仍缺少对应工具。泛 RAS 策略的价值在于不区分具体等位基因，而是识别 RAS 的“活性构象”（GTP 结合态），因而能把突变型与野生型一并纳入调控范围。对做机制与信号网络研究的实验室来说，这类分子把“只有单点工具”的实验设计空间显著拓宽了。
值得注意的是，野生型 RAS 并不是可以忽略的变量。在持续的抑制压力下，野生型 RAS 的代偿性激活常常成为信号回流的重要来源；能够同时覆盖野生型活性态的分子，因此不只是“更广谱”，也为研究代偿机制提供了更贴近真实细胞状态的工具。这也解释了为什么近两年“同时抑制突变型与野生型 RAS”会成为 RAS 领域关注度很高的方向之一。
环肽类分子的固相合成平台编辑
Pan-RAS-IN-2（研发代号 ERAS-0015，文献中亦称 compound 6A 或 JYP0015）是一枚大环肽拟似物，化学式 C46H60N8O5S，分子量约 837.08（CAS: 3034673-92-9；货号 BCP49797，纯度≥98%，HPLC）。它不依赖传统的口袋竞争，而是以“分子胶”方式工作：分子本身先与亲环素 A（Cyclophilin A，CypA）结合，把 CypA 的表面重塑成一个能与活性态 RAS 高亲和力咬合的界面，最终把 RAS、CypA 与小分子拉成一个三元复合物。文献报道其在 AsPC-1 细胞中抑制 pERK 的 IC50 约为 0.3 nM，属于低纳摩尔级活性。
这类分子骨架环系多、手性中心密集、分子量偏大，合成与纯化窗口都很窄——这也解释了为什么它很难像常规激酶抑制剂那样在各家目录里普遍铺货。从化学结构看，其大环核心由酰胺键与含硫杂环串联，并带有二甲氧基吡啶与甲基哌嗪取代基；刚性骨架在提供高亲和力的同时，也让路线设计变得分外敏感，环合步骤对浓度、温度与保护基策略都相当挑剔。
整个过程可以拆成两步：其一，小分子结合 CypA 并改变其构象表面；其二，被改造的 CypA 以高亲和力捕获 GTP 结合态的 RAS。三复合物一旦形成，会从空间上占据 RAS 与效应蛋白（如 CRAF、PI3K）的结合界面，使下游信号无法向下传递，而且这种阻断是同时作用于突变型与野生型的。
更值得注意的是，Cuevas-Navarro 等 2024 年的工作显示，药物-CypA 复合物还能通过影响 switch II 区域的残基，以突变特异的方式促进 GTP 水解——相当于在“堵住接口”之外，又给 RAS 加了一道“催化失活”的机制。这种双重作用模式，正是泛 RAS(ON) 策略区别于早期抑制剂的核心。
高效液相色谱分析系统编辑
从实验操作看，该类大环肽拟似物脂溶性较强。实测参考溶解度显示，其在 DMSO 中可达约 80 mg/mL（约 95 mM），建议先用 DMSO 配制母液再按需稀释，避免在水相中长时间放置。储存条件为 -20°C、避光、干燥，分装成单次用量以减少反复冻融对分子的影响。
对这类结构复杂的分子，批次一致性主要取决于纯化与图谱质控：1H NMR、LC-MS、HPLC 三谱齐全，才谈得上实验可重复。现实中课题组容易卡住的，往往不是毫克级筛选，而是“毫克筛选 → 克级验证 → 公斤级放大”之间的断层：能稳定供给复杂分子现货、又能承接非标结构定制合成的团队并不多。瀚香生物的合成团队正是围绕“难做分子”建立能力，从筛选级到放大级一站式覆盖，把现货可靠性与性价比一并保住；其产品被公开文献使用的记录也收录于官网文献引用板块，可作为选择时的参考依据。
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在细胞实验中，这类分子的活性通常在低纳摩尔区间就能体现，建议以 10 mM 左右的 DMSO 母液起步，逐级稀释成 0.1 nM–10 μM 的浓度梯度，并设置等体积 DMSO 溶剂对照，避免溶剂本身对读数造成干扰。由于作用依赖 CypA 这一中介蛋白，若需要确认机制特异性，可在同一模型中比较 CypA 表达水平差异，或设置 CypA 结合竞争实验作为对照。读取指标方面，pERK 是较直接的近端读出，配合下游增殖或集落形成实验，可以更完整地刻画分子的作用强度与持续时间。
配液与存放同样值得讲究：母液建议超声辅助溶解后分装，-20°C 以下避光保存，实验当天取用；水相稀释液不宜过夜放置，以免分子析出或降解导致浓度失真。分子量较大、脂溶性偏高的大环类化合物，对“配了多久、冻了几次”往往比想象中更敏感，建议在记录本上同时标注母液配制日期与冻融次数。
现代化学生物学研究环境编辑
Holderfield 等（Nature, 2024）系统报道了可逆的 Ras(ON) 多选择性抑制剂 RMC-7977，在携带多种 RAS 基因型的模型中表现出广谱活性，并能抑制由野生型 RAS 扩增导致的 G12C 抑制剂失效。Cuevas-Navarro 等（Nature, 2024）进一步阐明三复合物分子胶“阻断效应蛋白结合 + 促进 GTP 水解”的双机制，且水解增强幅度与突变类型相关。Jiang 等（Cancer Discovery, 2024）则给出结构相关的 RMC-6236 的转化评估与早期数据，把泛 RAS(ON) 抑制从概念推进到可评估阶段。
把三篇工作放在一起看，RAS 领域的工具分子正在从“针对单一突变”转向“针对活性构象”，而大环肽拟似物与三复合物分子胶是承载这一转向的主要化学形式。对需要做横向比较的课题组来说，用同一枚分子覆盖多种 RAS 等位基因，既减少了工具切换带来的变量，也让数据之间更容易对齐。
泛 RAS 抑制把 RAS 靶向从单点扩展到整个家族，大环肽拟似物是其中很有代表性的化学类型。对做机制研究的课题组来说，能否稳定拿到结构正确、图谱齐全的分子，往往比价格更关键——这也是深耕前沿靶点试剂的瀚香生物真正的价值所在。
Q：Pan-RAS-IN-2 属于哪一类化合物？ A：大环肽拟似物，属 Ras(ON) 三复合物分子胶。
Q：它的 CAS 号与货号是多少？ A：CAS 3034673-92-9，货号 BCP49797。
Q：建议怎么溶解？ A：以 DMSO 配制母液（约 80 mg/mL）后稀释使用。
Q：储存条件是什么？ A：-20°C 避光干燥，分装后减少冻融。
Q：每批次附哪些质控图谱？ A：1H NMR、LC-MS 与 HPLC 三谱。
Q：能否定制放大供应？ A：可覆盖毫克到公斤级的定制合成路径。
