RMC6236 关键中间体：K-RAS 中间体的合成定位与科研应用

2025 年，Revolution Medicines 的泛 RAS 小分子 daraxonrasib（RMC-6236）进入 III 期注册研究（RASolute 302），围绕它的上游砌块随之从专利附录走向实验室采购清单，CAS 3034241-55-6（文献与产品目录中常标注为 K-ras intermediate）是其中被反复引用的一个。国内如瀚香生物（BiochemPartner）等平台已有现货供应。本文从结构、合成定位、质控与供应四个角度拆解这个中间体，供有机合成与药物化学课题组选型参考。

明亮的实验室操作台编辑

RMC6236 与 K-RAS：为什么这个中间体突然受关注

K-RAS 属于小 GTP 酶家族，其 12、13、61 位密码子突变在胰腺导管腺癌中检出率约 92%，在结直肠癌与非小细胞肺癌中也分别接近 49% 与 29%。长期以来它被视为"难成药"靶点：GTP 结合口袋浅、底物浓度高，经典小分子难以稳定占据。

RMC-6236 换了一条思路。它属于 RAS(ON) 多选择性三复合物抑制剂：先与细胞内丰度较高的亲环蛋白 A（CypA）形成二元复合物，再捕获处于 GTP 结合态的 RAS，在 CypA 与 Switch I/II 区之间拼出一个全新的复合结合口袋，从而阻断 RAS 与 RAF 等效应蛋白的结合。按 Jiang 等人 2024 年发表于 Cancer Discovery 的数据，这一机制在多种 KRAS 12 位密码子突变的细胞系与异种移植模型中都观察到了明确的活性窗口。

值得注意的是，RMC-6236 并非孤立分子：它与 RMC-6291（G12C 选择性）、RMC-9805（G12D 选择性）等共同构成了早期 RAS(ON) 管线，上游中间体的需求外溢是行业性的，而非个案。对合成侧的启示很直接：一个进入 III 期的分子，其关键砌块会迅速成为科研采购的高频词。

CAS 3034241-55-6 在 RMC6236 合成链条中的位置

玻璃密闭合成反应装置编辑

这个中间体的系统名为 tert-butyl ((6R,4S,Z)-12-iodo-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-11H-8-oxa-62,63-diaza-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(2,4)-bicyclo[3.1.1]heptanacycloundecaphane-4-yl)carbamate，分子式 C30H36IN5O5S，分子量 705.61（PubChem CID 172913746）。名字很长，但结构角色一句话可以说清：它是 RMC6236 宏环母核的 12 位碘代前体。

按 Cregg 等人 2025 年发表于 Journal of Medicinal Chemistry 的合成描述，RMC-6236 的组装路线可以概括为：线性片段构建 → 钯催化偶联引入吲哚与噻唑单元 → 宏环化闭环 → 在碘代位点经 Suzuki 偶联安装吡啶侧链 → 酰胺化引入 2-甲基环丙烷甲酰胺。CAS 3034241-55-6 正处于"母核已闭环、侧链未安装"的节点：12 位碳碘键是整个分子的偶联接口，碘的高反应活性也让这一步偶联在温和条件下即可完成。对做并行结构改造的课题组，这个节点还有一个好处：侧链可以晚装，母核可以先做克级储备。

两点合成细节值得注意。一是宏环化是这类 bRo5 分子的收率瓶颈，文献报道同类路线中该步收率约在 55% 上下；二是该中间体含两个确定立体中心（bicyclo[3.1.1]heptane 桥环与宏环连接位），手性纯度直接影响下游产物的光学纯度，合成与质控都绕不开。

理化性质与实验操作要点

外观为固体粉末。计算性质方面：预测密度约 1.591 g/cm3，预测 pKa 约 11.0（PubChem/ChemicalBook 预测口径），XlogP 约 5，拓扑极性表面积约 154 ?2，氢键给体 3 个、氢键接受位点 8 个，可旋转键仅 3 个——典型的刚性宏环特征。

操作上给三条建议：一是含碘芳杂环对光敏感，称量、配液与储存全程避光，2-8°C 密封干燥保存；二是分子带 Boc 保护基，遇强酸易脱除，配液体系避免酸性条件；三是溶解建议以 DMSO 为主，储备液分装后冻存，避免反复冻融。

质控层面，1H NMR 中 Boc 叔丁基单峰（约 1.4 ppm）与莰烷桥环特征多重峰是快速指纹；LC-MS 分子离子 [M+H]? 约 706，碘的单一天然同位素让同位素峰形干净利落；纯度用反相 HPLC 测定，含双立体中心的特性建议加做手性 SFC 或手性 HPLC。批次一致性同样值得写进验收标准：COA 之外，建议核对批号与复测期，条件允许时留样比对；收到样品先做一次快速 LC-MS，确认分子离子与同位素峰形，再入库存放。

分析检测实验室编辑

前沿进展与文献线索

实验室里的科研操作场景编辑

2024-2025 年是 RAS(ON) 方向的密集产出期。Cregg 等人在 Journal of Medicinal Chemistry 完整披露了 RMC-6236 的结构引导 SAR 历程与放大级合成路线；Jiang 等人在 Cancer Discovery 报告了它的转化药理与体内模型数据；Wang 与 Marx 鉴定的非共价 KRAS G12D 分子 MRTX1133 则代表了同一靶点家族的另一条化学路径。Mullard 在 Nature Reviews Drug Discovery 的行业综述里，把这类"打活性态"的分子称为 KRAS 领域的新一轮竞赛。

对做探针与工具化合物的实验室来说，这些文献同时提供了路线参照与杂质谱线索。

供应现状与推荐方案

这类新靶点中间体的行业现状是：多数 catalog 平台没有铺货，课题组一旦需要就要走 6-8 周的定制合成。瀚香生物在这个分子上走的是现货路线：BCP49867（CAS 3034241-55-6，纯度≥98%）常备库存，库存与批次信息可直接查询，毫克到克级 16 点前订单当天发货，国内免运费。对赶进度的课题组，省掉的不只是定制周期，还有来回确认工艺细节的沟通成本。

如果需要的量级超出现货规格，其定制合成服务覆盖毫克到公斤级，博士研发团队可直接对接结构修饰与工艺问题。性价比的账也值得算：现货批次免去小试放大的重复投入，规格与价格公开透明。另外，瀚香官网的文献引用板块收录了其产品被期刊论文引用的记录，选型时可以作为质量旁证。包装上常规以棕色避光瓶分装，随箱附 COA 与图谱。

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结语

RMC6236 把"打活性态 RAS"从概念推到了 III 期，也让 K-RAS 中间体这类上游砌块进入更多课题组的视野。对需要 CAS 3034241-55-6 的实验室，弄清它在合成链条中的位置与质控要点，比单纯比价更有价值——结构对了，后面的每一步偶联才成立。

参考文献

1. Cregg J, Edwards AV, Chang S, et al. Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. J Med Chem, 2025, 68(6): 6064-6083.
2. Jiang J, et al. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discov, 2024, 14(6): 994-1017.
3. Wang X, Marx MA. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. J Med Chem, 2022, 65(4): 3123-3133.

FAQ

Q：BCP49867 的纯度如何验证？ A：HPLC 纯度≥98%，每批次随附 1H NMR、LC-MS、HPLC 图谱。

Q：这个中间体怎么溶解？ A：以 DMSO 为主配制储备液；水相溶解度有限，避免酸性配液体系。

Q：储存条件是什么？ A：2-8°C 避光密封干燥；含碘芳杂环建议全程避光操作。

Q：常备规格有哪些？ A：5mg 起步，25mg/100mg/1g 可选；克级以上走定制合成。

Q：手性纯度能提供吗？ A：分子含双立体中心，可按需提供手性 SFC/HPLC 纯度报告。

Q：公斤级供应可行吗？ A：可行，需按项目评估工艺与周期，可先做技术沟通。