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Islatravir（CAS号：865363-93-5）是一种新型核苷逆转录酶转位抑制剂（NRTTI），研发代号为MK-8591，由默克公司开发。该化合物化学名称为4′-ethynyl-2-fluoro-2′-deoxyadenosine（EFdA），单次10mg口服给药即可抑制HIV-1增殖达10天，细胞内活性代谢物三磷酸体浓度可维持约2周，是HIV预防和治疗领域备受关注的长效候选药物[1][2]。
Islatravir化学结构式
HIV-1感染自发现以来已有40余年，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的引入显著改善了患者预后，使艾滋病从致命疾病转变为可控的慢性疾病，但根治性疗法仍未确立[1]。现有ART方案需要长期用药，面临药物耐药性、长期副作用和依从性下降等挑战。因此，开发对耐药病毒株有效、副作用小、用药便利的新型抗HIV-1药物成为重要研究方向。
传统核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的共同特点是缺少3′-OH基团，虽然具备抗病毒活性，但向活性型三磷酸体（TP）转化效率较低，导致与天然dNTP相比，对逆转录酶的结合力较弱。为克服这一限制，研究者设计了在4′位引入取代基并保留3′-OH的新一代NRTI，这些化合物在保持强效抗病毒活性的同时，毒性显著降低[1]。
Islatravir（分子式：C13H14FN5O3）为腺苷类似物，其分子结构在4′位引入乙炔基团，2位引入氟原子。这种独特的结构设计使该化合物保留了3′-OH基团，这是与已批准所有NRTI的显著区别[1][2]。
在稳定性方面，2位氟原子的引入有效避免了腺苷脱氨酶的降解作用，提高了化合物的代谢稳定性。体外研究显示，该化合物对HIV-1株的EC50值达到亚纳摩尔水平，而细胞毒性极低（CC50＞10μM），显示出良好的安全性特征[1]。
制备路线方面，化合物专利WO2005090349由YAMASA CORP于2005年3月24日申请，为该化合物的商业化生产奠定了基础。后续合成优化工作包括手性全合成路线开发以及关键非天然碱基2-氟腺嘌呤的制造工艺改进[3]。
Islatravir的作用机制独特，属于核苷逆转录酶转位抑制剂（NRTTI）。与传统的链终止剂不同，该化合物通过多重机制抑制HIV-1逆转录酶。在正常情况下，新dNTP进入后，逆转录酶会发生一碱基转位，从N位点移动到P位点，从而继续DNA链延伸。而Islatravir被逆转录酶摄取后，会停留在N位点，阻止逆转录酶的正常转位，因此被称为"转位缺陷逆转录酶抑制剂"（TDRTI）[1][2]。
这种独特的作用机制带来了以下核心优势：
● 卓越的抗病毒活性 ? EC50值达到亚纳摩尔级别 ? 对多药耐药HIV-1株仍保持强效活性 ? 对替诺福韦耐药HIV株显示出超敏感性
● 良好的安全性特征 ? 细胞毒性极低（CC50＞10μM） ? 不抑制人体DNA聚合酶α、β、γ ? 在小鼠模型中耐受性良好（50mg/kg以下未出现死亡）
● 长效药代动力学特性 ? 单次10mg口服给药可维持抑制效果达10天 ? 细胞内三磷酸体（EFdA-TP）浓度持续约2周 ? 适合长效制剂开发
Islatravir的早期研发工作始于21世纪初。日本熊本大学和美国国立国际医疗研究中心等机构的合作研究系统评估了该化合物的抗HIV-1活性和作用机制。研究证实，该化合物不仅对HIV-1实验室株有效，对临床分离的多药耐药株也表现出强效抑制活性[1]。
临床前体内研究采用人外周血单个核细胞（huPBMC）移植的NOD/SCID/Jak3敲除小鼠模型。在这个高度免疫缺陷小鼠模型中，人T细胞优先生殖，为评估HIV-1感染和药物效果提供了理想平台。
研究结果表明，0.5mg/kg、每日2次的腹腔给药方案可有效抑制HIV-1JR-FL株的增殖。治疗15天后，Islatravir组小鼠脾脏CD4+ T细胞比例为39.4%，显著高于未治疗组的7.0%（p＜0.001），与未感染组的39.4%相当[1]。
在病毒载量方面，治疗组小鼠血浆中HIV-1 p24抗原量为2.09×102 pg/mL，显著低于未治疗组的1.88×103 pg/mL（p＜0.001）。HIV-1 RNA拷贝数治疗组为9.02×102 copies/mL，未治疗组为9.94×104 copies/mL（p＜0.001），显示出强效的病毒抑制效果[1]。
早期临床试验表明，10mg单次口服给药后，Islatravir可维持至少7天的有效血药浓度。在未治疗HIV感染者中，单次10mg经口给药即可观察到病毒载量的急剧下降，平均减少1.78 log，该效果可持续至治疗后第10天[1]。
药代动力学研究证实，虽然Islatravir的血药浓度清除较快，但其活性代谢物三磷酸体在细胞内的浓度可维持约2周，与体外研究结果一致。这一特性为长效给药方案提供了理论基础[1]。
约90名HIV感染者参与的第IIb期临床试验，在24周治疗期间与对照药物相比，显示出良好的安全性和较高的抗病毒活性[1]。
ILLUMINATE SWITCH A和B试验评估了从不同抗逆转录病毒治疗方案（ART）或常用的
bictegravir/emtricitabine/tenofovir（BIC/FTC/TAF）组合转换为每日一次口服固定复方疗法doravirine/Islatravir（DOR/ISL）的效果。在48周治疗期间，无论与ART疗法组还是BIC/FTC/TAF疗法组相比，DOR/Islatravir组合均显示出可比的抗病毒疗效。试验期间的安全性和耐受性特征与既往报告的2期研究一致[3]。
这项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照、多中心的2a期临床试验在有较低感染HIV-1风险的成人中进行。受试者被随机分配（2:2:1）到三个每月一次的口服治疗组：Islatravir 60mg、Islatravir 120mg或安慰剂。在24周的盲法治疗期间，受试者每月一次接受Islatravir或安慰剂治疗[3]。
中期数据分析时，已对76.8%（n=192/250）的计划受试者进行了随机分组和给药。大多数不良事件（AE）为轻度或中度，最常见的包括头痛（7.3%）、腹泻（5.7%）、恶心（4.7%）、腹痛（4.2%）和上呼吸道感染（4.2%）[3]。
IMPOWER 22和IMPOWER 24调查了Islatravir作为每月一次口服暴露前预防（PrEP）的疗效。IMPOWER 22针对顺性别女性，在Eswatini、肯尼亚、马拉维、南非四个研究网点招募参与者。IMPOWER 24针对顺性别男性和变性女性，在全球八个地点（巴西、法国、日本、肯尼亚、秘鲁、南非、泰国和美国）进行[3]。
在IMPOWER 22的727名受试者中，362名被分配服用Islatravir，365名被分配服用FTC/TDF。在双盲阶段，两组参与者均未感染HIV。这种保护在Islatravir停药后维持了42天，代表药物的5个半衰期。在开放标签阶段，23人感染HIV，其中17人最初被分配服用Islatravir，6人被分配服用FTC/TDF[3]。
安全性数据显示，Islatravir组从基线到盲法期第三个月，总淋巴细胞计数下降了21%，相比之下，每日服用FTC/TDF的参与者仅下降9%。停药后淋巴细胞出现恢复：到第12个月，最初分配服用Islatravir的患者比基线下降约6%，而最初分配服用FTC/TDF的患者下降5%。所有服用Islatravir的患者的CD4计数未低于200个细胞/mm3，总淋巴细胞计数未低于500个细胞/mm3[3]。
IMPOWER 24招募了494名参与者，采用2:1比例随机分配到Islatravir组（328人）或FTC/TDF组（166人）。在盲法期和42天后未发生HIV感染。在开放标签阶段，460名参与者中有7人感染HIV，其中5人最初使用Islatravir组。总淋巴细胞计数从基线下降：三个月后，Islatravir组平均减少约7%，FTC/TDF组平均减少3%。在大多数参与者停止服用Islatravir后的第10个月，恢复出现[3]。
值得注意的是，在部分临床试验参与者中观察到总淋巴细胞和CD4细胞下降现象。美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年底暂停了涉及该药物的临床研究，包括IMPOWER 22和IMPOWER 24这两项3期暴露前预防（PrEP）研究的入组。这一暂停后来被延长至全面临床限制，停止向试验参与者提供任何Islatravir[3]。
观察到的淋巴细胞减少是可逆的。在大多数参与者停止服用Islatravir后，淋巴细胞计数逐渐恢复至接近基线水平。目前的临床研究策略是评估降低剂量的有效性和安全性，未来的开发方向可能集中在优化给药方案或开发更安全的替代化合物如MK-8527[2]。
Islatravir的主要适应症是HIV-1感染的治疗和预防。在治疗领域，该化合物可作为长效制剂的一部分，减少每日给药频率，提高患者依从性。在预防领域，特别是暴露前预防（PrEP），每月一次口服给药或长效埋入制剂可显著降低感染风险。
关于Islatravir对HBV（乙型肝炎病毒）的抑制活性，目前数据有限。临床前研究显示，Islatravir对HBV的抗病毒活性显著低于目前首选的核苷（酸）类似物，表明该化合物可能不是强效抗HBV药物[2]。
Q：Islatravir与其他NRTI的主要区别是什么？
Islatravir保留了3′-OH基团，这是与已批准所有NRTI的显著区别。这一结构特点使其通过多重机制抑制HIV-1逆转录酶，包括阻止逆转录酶的正常转位，而不仅仅是传统的链终止机制[1][2]。
Q：为什么会出现淋巴细胞计数下降？
淋巴细胞计数下降的机制仍在研究中，可能与Islatravir对淋巴细胞的直接作用或免疫调节效应有关。重要的是，这种下降是可逆的，停药后淋巴细胞计数可逐渐恢复至接近基线水平[2][3]。
Q：当前Islatravir的开发状态如何？
由于在临床试验中观察到淋巴细胞计数下降，FDA于2021年底暂停了涉及该药物的部分临床研究。目前的策略是评估降低剂量的有效性和安全性。未来的开发可能集中在优化给药方案或开发更安全的替代化合物如MK-8527[2][3]。
Q：Islatravir对耐药病毒株是否有效？
体外研究显示，Islatravir对多药耐药HIV-1株仍保持强效活性，包括对替诺福韦耐药株显示超敏感性。这主要归功于其独特的作用机制和多重抑制方式[1][2]。
[1] Hattori S, Ide K, Nakata H, Harada H, Suzu S, Ashida N, Kohgo S, Hayakawa H, Mitsuya H, Okada S. Potent activity of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, 4′-ethynyl-2-fluoro-2′-deoxyadenosine, against human immunodeficiency virus type 1 infection in a model using human peripheral blood mononuclear cell-transplanted NOD/SCID Janus kinase 3 knockout mice. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(9):3887-3893.
[2] Gillespie SW, Reddy AS, Burris DM, Naqvi SH, Byrareddy SN, Lorson CL, Singh K. Islatravir: evaluation of clinical development for HIV and HBV. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2024;33(2):85-93.
[3] Friedman EJ, Schurmann D, Rudd DJ, Fox-Bosetti S, Zhang S, Robberechts M, Huser A, Hazuda D, Iwamoto M, Grobler JA. A single monotherapy dose of MK-8591, a novel NRTI, suppresses HIV for ten days. Conference on Retroviruses and opportunistic infections. Boston, MA, 2016.
[4] Molina JM, Yazdanpanah Y, Afani Saud A, Bettacchi C, Chahin Anania C, DeJesus E, et al. Islatravir in combination with doravirine for treatment-na?ve adults with HIV-1 infection receiving initial treatment with islatravir, doravirine, and lamivudine: a phase 2b, randomised, double-blind, dose-ranging trial. Lancet HIV. 2021;8:e324-e333.
[5] Matthews RP, Patel M, Barrett SE, Haspeslagh L, Reynders T, Zhang S, et al. Safety and pharmacokinetics of islatravir subdermal implant for HIV-1 pre-exposure prophylaxis: a randomized, placebo-controlled phase 1 trial. Nat Med. 2021;27:1712-1717.
[6] Markowitz M, Gettie A, St Bernard L, Andrews CD, Mohri H, Horowitz A, et al. Once-weekly oral dosing of MK-8591 protects male Rhesus Macaques from intrarectal challenge with SHIV109CP3. J Infect Dis. 2020;221:1398-1406.
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