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SB-431542是一种高选择性TGF-β(转化生长因子-β)受体激酶抑制剂,对ALK4、ALK5和ALK7具有特异性抑制作用,IC50值分别为1μM、0.75μM和2μM。该化合物通过竞争性结合ATP结合位点,阻断TGF-β信号通路的转导,可有效抑制TGF-β诱导的转录、基因表达、细胞凋亡和生长抑制。SB-431542在干细胞诱导、纤维化疾病和肿瘤转移等研究领域具有重要应用价值,已被多个高分文献引用[1][2]。
SB-431542(CAS号:301836-41-9)是一种有机小分子化合物,分子式为C22H16N4O3,分子量为384.39 g/mol。该化合物常温下为固体,外观呈灰白色至黄色。SB-431542具有良好的溶解性,在DMSO中的溶解度可达50 mg/mL(130.08 mM),在乙醇中的溶解度为11.17 mg/mL(29.06 mM)。配制储备液时需要使用新开封的DMSO,因为吸湿的DMSO会显著影响产品的溶解度。
SB-431542化学结构式
SB-431542的储存条件要求较为严格。粉末形式的产品在-20°C条件下可保存3年,在4°C条件下可保存2年。配制成溶液后,建议在-80°C下保存2年或在-20°C下保存1年。需要注意的是,一旦配成溶液,应分装保存,避免反复冻融造成产品失效。在溶剂中保存时,建议分装后冻存,使用时现用现配。
SB-431542的合成涉及有机合成化学的多个步骤,包括芳香环的构建、功能基团的引入和修饰等关键环节。经过优化的合成路线能够以较高的收率得到目标产物,同时保证产品的纯度和质量。
SB-431542的研发历程可以追溯到2002年。Gareth J Inman等人在Molecular Pharmacology期刊发表研究,首次报道了SB-431542作为TGF-β超家族I型受体活化素受体样激酶(ALK)抑制剂的特性[1]。研究发现,SB-431542对ALK4、ALK5和ALK7具有特异性抑制作用,而对其他激酶的选择性较高。
随后的研究深入探索了SB-431542在多个疾病领域的应用潜力。2005年,Sunil K Halder等人在Neoplasia期刊发表研究,证实SB-431542可作为强效抗肿瘤剂,用于多种人类癌症的研究[2]。研究发现,SB-431542能够抑制TGF-β诱导的上皮-间充质转化(EMT),减少肿瘤细胞的侵袭和转移。
2009年,Yi-qin Xiao等人在Investigative Ophthalmology & Visual Science期刊报道了SB-431542在眼科领域的应用[3]。研究表明,SB-431542通过结膜下注射给药(0.5和2 mM),可显著抑制新西兰兔青光眼滤过手术后的疤痕形成。这一发现为抗瘢痕治疗提供了新的思路。
近年来,SB-431542的应用领域不断拓展。2022年,Xia Y等人在Journal of Autoimmunity期刊发表研究,证实SB-431542可通过调节B细胞和抑制TLR9/TGFβ1/PDGFB信号传导来缓解狼疮性肾炎[5]。研究表明,SB-431542在NZB/W小鼠中抑制蛋白尿并改善组织学损伤,为自身免疫性疾病的治疗研究提供了新工具。
SB-431542是一种选择性抑制TGF-β超家族I型受体活化素受体样激酶(ALK)的抑制剂,能够特异性地抑制ALK4、ALK5和ALK7。TGF-β信号通路在细胞的生长、分化、迁移和凋亡等诸多关键过程中发挥重要作用。
当TGF-β与其受体结合后,会激活下游的信号转导。SB-431542通过与ATP结合位点竞争,阻断了ALK4、ALK5和ALK7的活性,从而有效阻止TGF-β激活下游Smad蛋白,进而干扰TGF-β信号通路的正常传导,调节细胞的行为。这种精准的靶向作用为科研人员研究TGF-β信号通路相关的生理病理过程提供了有力的工具。
SB-431542的选择性较高,对ALK4、ALK5和ALK7的IC50值分别为1μM、0.75μM和2μM。研究显示,SB-431542可有效抑制TGF-β和激活素诱导的Smad磷酸化,而不影响BMP4诱导的Smad1磷酸化,体现了其良好的靶点选择性。
在干细胞研究领域,SB-431542是重要的调控工具。诱导多能干细胞(iPSC)的生成是干细胞研究的基础环节,SB-431542在这一过程中发挥重要作用。研究表明,SB-431542与CHIR99021、RepSox和Y27632的组合方案可以诱导星形胶质细胞重编程为早期神经外胚层细胞。
SB-431542也可用于细胞定向分化的诱导。SB-431542和Noggin两种Smad抑制剂联用时,可以在细胞贴壁的情况下,诱导80%的诱导多能干细胞向神经细胞的分化。这一应用为深入了解神经发育过程以及开发针对神经系统疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病)的策略提供了实验基础[4]。
2024年,Chang D等人在FEBS Open Bio期刊发表研究,科研人员开发了一种使用小分子化合物组合(包括SB-431542)将大鼠心脏成纤维细胞重编程为心肌细胞样细胞的方法[8]。实验人员发现,在小分子化合物诱导分化过程中,与心脏形态发生、心肌分化和肌纤维收缩相关的基因上调,而成纤维细胞相关基因的表达下调。这些发现表明,化学诱导的方法将大鼠心脏成纤维细胞转化为心肌细胞样细胞是可行的。
纤维化疾病的研究是生命科学的热点之一,TGF-β信号通路在组织纤维化过程中起着关键的调控作用。TGF-β能够促进细胞外基质的合成和沉积,导致组织纤维化。SB-431542通过抑制TGF-β信号通路,可以减少细胞外基质的过度沉积,从而减轻组织纤维化。
在肝纤维化、肺纤维化和肾纤维化等疾病模型研究中,SB-431542可抑制TGF-β诱导的成纤维细胞活化和胶原蛋白合成,从而减轻组织纤维化的程度。研究表明,SB-431542在硅肺纤维化大鼠模型中可通过抑制TGF-β1/Smad/ERK信号轴发挥干预作用,显著减轻肺组织纤维化程度[6]。
在肾纤维化研究中,Juan YH等人在Biochemical Pharmacology期刊报道,α-山竹素和SB-431542联用可通过抑制TGF-β1/Smad/ERK信号轴减轻肾间质纤维化[7]。这些研究表明,SB-431542在纤维化疾病研究中具有重要的应用价值,为抗纤维化治疗策略的开发提供了重要工具。
TGF-β信号通路在癌症的发生发展过程中具有复杂的作用。在肿瘤早期,TGF-β可能作为肿瘤抑制因子,但在后期则可能促进肿瘤细胞的侵袭、转移和免疫逃逸。SB-431542作为TGF-β信号通路的抑制剂,被众多高分文献用于肿瘤的研究。
SB-431542能够调节细胞凋亡和生长等过程,影响肿瘤细胞的生物学行为,抑制TGF-β诱导的上皮-间充质转化(EMT)、减少血管生成。已有研究表明,SB-431542可抑制乳腺癌、肝癌、肺癌、神经胶质瘤在内的多种恶性肿瘤。
研究发现,SB-431542在A549和HT29细胞中可抑制TGF-β诱导的生长抑制和细胞凋亡。在A549细胞中,SB-431542(2和10 μM)可阻断TGF-β诱导的肿瘤细胞侵袭和迁移,作用时间分别为21小时和5-30小时。这些数据表明,SB-431542在肿瘤转移机制研究中具有重要价值。
Q:SB-431542的推荐使用浓度是多少?
在体外细胞实验中,SB-431542的常用浓度为0.1-10 μM。具体浓度应根据细胞类型和实验目的进行优化。例如,在抑制Smad磷酸化的实验中,常用浓度为0.1、0.5、1、5或10 μM,作用时间为30分钟。在细胞凋亡分析中,常用浓度为10 μM,作用时间为24小时。
Q:SB-431542如何溶解和配制?
SB-431542在DMSO中的溶解度较高,可达50 mg/mL。配制储备液时,建议使用新开封的DMSO,因为吸湿的DMSO会显著影响产品的溶解度。常用配制方法包括:
? 10 mM储备液:取26.0152 mg SB-431542溶于1 mL DMSO中
? 5 mM储备液:取13.0076 mg SB-431542溶于1 mL DMSO中
? 1 mM储备液:取2.6015 mL的10 mM储备液用溶剂稀释至10 mL
Q:SB-431542的储存条件和有效期是多久?
粉末形式的产品在-20°C条件下可保存3年,在4°C条件下可保存2年。配制成溶液后,建议在-80°C下保存2年或在-20°C下保存1年。需要注意的是,一旦配成溶液,应分装保存,避免反复冻融造成产品失效。在溶剂中保存时,建议分装后冻存,使用时现用现配。
Q:SB-431542在体内实验中如何使用?
在体内实验中,SB-431542可通过多种给药方式使用。新西兰兔青光眼滤过手术后疤痕形成的研究中,采用结膜下注射给药,剂量为0.5和2 mM,在第1、2、3和7天给药。结果显示,SB-431542可显著抑制疤痕形成,促进伤口愈合。体内实验应根据动物模型和研究目的选择合适的给药方案。
Q:SB-431542的主要应用领域有哪些?
SB-431542的主要应用领域包括:
? 干细胞研究:诱导多能干细胞生成、促进神经祖细胞分化
? 纤维化疾病研究:肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化等
? 肿瘤研究:抑制肿瘤细胞侵袭、转移和上皮-间充质转化
? 自身免疫性疾病研究:狼疮性肾炎等
? 眼科研究:青光眼滤过手术后的抗瘢痕治疗
[1] Gareth J Inman, et al. SB-431542 is a potent and specific inhibitor of transforming growth factor-beta superfamily type I activin receptor-like kinase (ALK) receptors ALK4, ALK5, and ALK7. Mol Pharmacol. 2002 Jul;62(1):65-74.
[2] Sunil K Halder, et al. A specific inhibitor of TGF-beta receptor kinase, SB-431542, as a potent antitumor agent for human cancers. Neoplasia. 2005 May;7(5):509-21.
[3] Yi-qin Xiao, et al. SB-431542 inhibition of scar formation after filtration surgery and its potential mechanism. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Apr;50(4):1698-706.
[4] Chambers SM, et al. Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling. Nat Biotechnol. 2009 Mar;27(3):275-80.
[5] Xia Y, et al. SB-431542 alleviates lupus nephritis by regulating B cells and inhibiting the TLR9/TGFβ1/PDGFB signaling. J Autoimmun. 2022 Aug 26;132:102894.
[6] Zhou QW, et al. [Inhibition of the TGF-β/Smad3 signaling pathway by SB-31542: A study of the intervention effect of SB-431542 on silicotic fibrosis in rats]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2019;37(11):801-5.
[7] Juan YH, et al. Alpha-mangostin alleviate renal interstitial fibrosis via suppression of TGF-β1/Smad/ERK signaling axis in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol. 2023;218:115935.
[8] Chang D, et al. Regulation of cardiac fibroblasts reprogramming into cardiomyocyte-like cells with a cocktail of small molecule compounds. FEBS Open Bio. 2024 Jun;14(6):983-1000.
本文内容基于公开发表的科学研究数据,由瀚香生物收集整理,仅供科研人员参考与学术交流,不可用于个人用途。
