利瑞鲁单抗（Lirilumab，CAS 1000676-41-4，BPC 货号 BCP45733）是一种全人源 IgG4(S228P)κ 型单克隆抗体，选择性结合 NK 细胞表面的抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR2DL1/2/3），是 NK 细胞检查点机制研究中应用最为广泛的工具抗体之一。其与 KIR2DL3 复合物的晶体结构已于2024年发表，为 KIR-HLA 互作阻断的结构生物学研究提供了高分辨率参照。瀚香生物（BiochemPartner）现货提供 Lirilumab 科研级抗体，批次质检数据完整，适用于 NK 细胞功能研究、KIR-HLA 互作阻断实验及免疫检查点机制探索等科研场景。

一、KIR 靶点概述：NK 细胞信号平衡的核心节点

  NK 细胞的功能受表面激活性受体与抑制性受体的动态平衡调控。当抑制性受体与靶细胞表面的 HLA-I 类分子结合时，会向 NK 细胞传递抑制性信号——这一机制在体外共培养体系中被广泛用于研究 NK 细胞的靶向识别逻辑。

  KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）家族是这组抑制性受体中结构最复杂的一类。人类 KIR 基因簇位于染色体 19q13.4，包含 17 个基因，每个基因又存在多种等位基因变异。其中 KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3 是三个主要的抑制性亚型，识别 HLA-C 分子作为配体；KIR3DL1 和 KIR3DL2 分别识别 HLA-B 和 HLA-A。利瑞鲁单抗的靶点正是 KIR2DL1/2/3 这三个抑制性受体（同时也能结合激活性受体 KIR2DS1/2）。

  KIR 家族的科研价值在于：

• 多态性丰富：17 个基因的组合加上每个基因内的多态性，使 KIR 系统能够精密感知细胞表面 MHC-I 表达的细微变化
• 结构已解析：多个 KIR-HLA 复合物晶体结构已发表，为分子互作研究提供高分辨率参照
• 细胞模型成熟：NK-92、NKL 等 NK 细胞系与 KIR 转染 reporter 细胞系均已标准化
• 靶点组合策略多：与 NKG2A、TIGIT 等其他 NK 细胞检查点的组合干预机制是当前研究热点

二、物化性质与核心结构参数

  利瑞鲁单抗作为全人源 IgG4(S228P)κ 型单克隆抗体，由重组 CHO 细胞表达生产，具有以下主要结构特征：

重链恒定区引入的 S228P 突变是该分子的关键结构特征。天然 IgG4 的铰链区二硫键不稳定，容易形成"半抗体"（half-antibody）——即重链间二硫键解离为半分子。丝氨酸→脯氨酸的替换稳定了铰链区二硫键，解决了产量和均一性问题，是 IgG4 亚型抗体工程改造的经典案例，也是抗体 Fc 工程化研究中的常用教学范例。

三、结构生物学：晶体结构揭示的结合表位

  2024年，Lorig-Roach 等人在 Nature Communications 发表了利瑞鲁单抗与 KIR2DL3 复合物的晶体结构，揭示了其精确的结合表位与阻断机制[4]。

  核心结构发现包括：

① 结合位点定位

  利瑞鲁单抗的 Fab 段结合在 KIR2DL3 的 D1 结构域，其表位与 HLA-C 的结合位点存在约 134 ?2 的重叠区域。正是这种空间竞争，阻断了 KIR 与 HLA-C 的结合，从结构层面解释了其功能阻断机制。

② KIR2D vs KIR3D 的选择性机制

  晶体结构解释了为何利瑞鲁单抗不结合 KIR3D 类受体：KIR3D 多出的 D0 结构域在空间上物理遮挡了抗体表位。这一发现为理解 KIR 家族亚型选择性提供了直接的结构证据，也提示在 KIR3D 相关研究中需选择其他工具分子。

③ 多态性对亲和力的影响

  KIR 在人群中存在高度多态性，部分变异位点恰好在利瑞鲁单抗的结合表位内。体外结合实验证实，某些 KIR2DL3 变异体（如 D47N）对利瑞鲁单抗的亲和力显著降低[4]。这意味着在使用该工具抗体时，需考虑目标细胞系的 KIR 基因型背景，特别是在跨样本比较实验中。

四、作用机制：三层面干预 NK 细胞信号

  利瑞鲁单抗对 KIR-HLA 互作的干预已在大量体外模型研究中得到系统验证，主要体现在以下三个层面：

① 阻断 KIR2DL1/2/3 与 HLA-C 的结合

  抗体 Fab 段与 KIR2DL 的 D1 结构域结合后，空间竞争阻断 KIR 与 HLA-C 的互作，解除抑制性信号。ELISA 检测中其与 KIR2DL1 的 EC50 约为 3.92 ng/mL，与 KIR2DL3 的亲和力更高，Biacore 测得的亲和常数达 0.025 nM[4]——这一高亲和力使其在低浓度下即可实现受体饱和，是功能实验中设定阳性对照浓度的参考依据。

② 恢复 NK 细胞对高表达 HLA-C 靶细胞的杀伤活性

  在 NK 细胞与 HLA-C 高表达靶细胞的共培养体系中，加入利瑞鲁单抗后可观察到 NK 细胞脱颗粒（CD107a 上调）和杀伤活性恢复。这一实验范式是 NK 细胞检查点功能验证的标准模型，在流式细胞术和乳酸脱氢酶释放法中均有广泛应用。

③ KIR 受体占有率作为功能验证指标

  在体外体系中，利瑞鲁单抗可实现 >95% 的 KIR 受体占有率，且呈浓度依赖性。受体占有率检测（流式细胞术）常被用作功能实验的平行质控指标，确保实验体系中 KIR 信号确实被阻断。

五、科研应用场景

  基于以上机制特征，利瑞鲁单抗在科研体系中的常见使用场景包括：

六、衍生物与 KIR 靶向全景

  KIR 靶向领域的工具分子不限于利瑞鲁单抗，多个相关分子的研究为 NK 细胞免疫学提供了丰富工具：

IPH2101（1-7F9）

  利瑞鲁单抗的前代分子，从人杂交瘤细胞中产生，识别相同表位。两者氨基酸序列几乎一致，区别在于 IPH2101 为天然 IgG4（无 S228P 突变），使用杂交瘤表达。在抗体工程研究中，两者常被用于对比 IgG4 天然形式与 S228P 突变体在半抗体形成、药代动力学和受体占有率方面的差异。

Lacutamab（IPH4102）

  抗 KIR3DL2 的人源化单克隆抗体。与利瑞鲁单抗的"阻断抑制"策略不同，Lacutamab 可直接耗竭 KIR3DL2 阳性细胞[6]。在 KIR3DL2 相关细胞系功能研究中，Lacutamab 是特异性验证的参照分子。

NK 细胞检查点家族其他靶点

• NKG2A–HLA-E 轴：Monalizumab（抗 NKG2A）是另一类 NK 细胞检查点工具抗体，在体外 NK 细胞功能恢复实验中与利瑞鲁单抗形成互补
• LIR/ILT 家族：ILT2（LIRB1）和 ILT4（LIRB2）识别 HLA-G，是新兴的免疫检查点研究靶点
• ANKET® 平台：基于抗体的 NK 细胞衔接器技术，可同时激活 NK 细胞并引导其定向识别靶细胞

七、前沿研究动态

  近年来围绕 KIR 靶向分子的科研文献持续保持高活跃度，以下三篇代表性工作覆盖了当前主要研究方向：

[1] Lorig-Roach N, Harpell NM, DuBois RM. Structural basis for the activity and specificity of the immune checkpoint inhibitor lirilumab. Nat Commun, 2024, 15(1): 752. DOI: 10.1038/s41467-024-45036-1

[2] Kohrt HE, Thielens A, Marabelle A, et al. Anti-KIR antibody enhancement of anti-lymphoma activity of natural killer cells as monotherapy and in combination with anti-CD20 antibodies. Blood, 2014, 123(5): 678-686. DOI: 10.1182/blood-2013-08-519904

[3] Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science, 2002, 295(5562): 2097-2100. DOI: 10.1126/science.1067442

  第一篇研究尤具参考价值——研究者通过 X-ray 晶体学解析了利瑞鲁单抗/KIR2DL3 复合物的 2.3 ? 分辨率结构，揭示了抗体表位与 HLA-C 结合位点的重叠区域，为理解 KIR 阻断的分子机制提供了直接结构证据，也是抗体-受体互作结构生物学研究的经典案例。

八、瀚香生物的差异化供应优势

  在 NK 细胞检查点工具抗体的科研供应领域，常见痛点在于：批次间活性波动、质检数据不透明、难以快速获取足量样品。瀚香生物在 Lirilumab 及相关 KIR 靶向工具分子的供应上，在以下维度有针对性地做出了响应：

质检透明度：每批次产品随附完整 SDS-PAGE 纯度图谱及功能活性数据（ELISA 结合活性或流式 KIR 占有率检测），课题组验收时可直接与图谱对照，省去重复鉴定成本。这一做法在行业中并非普遍标准——多数供应商仅提供 COA 证书，功能活性图谱需另行索取甚至无法提供。

供应规格连续性：从早期验证的微克级（100 μg）到课题放大的毫克级（5 mg+），瀚香均可提供连续规格，且同一批次可跨规格供货，避免批次切换引起的实验变量引入。

前沿靶点布局：瀚香在 NK 细胞检查点工具分子上的布局不限于 Lirilumab 本身，还覆盖 NKG2A 靶向抗体、TIGIT 工具分子及多种 NK 细胞激活/抑制受体相关试剂，支持课题组从单一靶点向 NK 细胞免疫学系统研究升级。

定制合成响应：对于 Lirilumab 骨架的突变体、Fab 片段或与特定 tag 融合的重组版本，瀚香博士合成团队可提供从质粒构建到表达纯化的全流程定制，无需课题组自建表达体系。

九、常见问题 FAQ

Q：利瑞鲁单抗与前代 IPH2101 有什么区别？

A：两者识别相同的 KIR 表位，氨基酸序列几乎一致，区别在于利瑞鲁单抗在重链恒定区引入了 S228P 突变，并用 CHO 细胞替代杂交瘤进行重组表达。在实验体系中，利瑞鲁单抗因 S228P 突变具有更好的均一性和批次重复性，适合需要长期稳定供应的课题。

Q：为什么利瑞鲁单抗不结合 KIR3D 类受体？

A：晶体结构表明，利瑞鲁单抗的表位位于 KIR2D 的 D1 结构域，而 KIR3D 类受体多出的 D0 结构域在空间上遮挡了该表位，因此利瑞鲁单抗无法结合 KIR3DL1 等 3D 类受体。在 KIR3DL1/2 相关研究中需选择 Lacutamab 等其他工具分子。

Q：利瑞鲁单抗在体外实验中的推荐使用浓度是多少？

A：基于已发表的 ELISA 结合数据（EC50 ≈ 3.92 ng/mL for KIR2DL1）和 Biacore 亲和力数据（KD ≈ 0.025 nM for KIR2DL3），在 NK 细胞功能恢复实验中，通常建议起始工作浓度为 1-10 μg/mL，并根据具体细胞系和实验体系做梯度优化。

结语

  利瑞鲁单抗作为 KIR 靶向研究的核心工具抗体，其价值已从单一受体阻断扩展至 NK 细胞检查点机制、抗体表位结构生物学及 KIR 多态性功能研究等多个方向。对于聚焦 NK 细胞免疫学或免疫检查点研究的课题组，一瓶批次稳定、质检完整的 Lirilumab 是所有下游功能实验的可靠起点。

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参考文献

[1] Vey N, Bourhis JH, Boissel N, et al. A phase 1 study of lirilumab (antibody against killer immunoglobulin-like receptor antibody KIR2D; IPH2102) in patients with solid tumors and hematologic malignancies. Oncotarget, 2018, 9(25): 17675-17688. DOI: 10.18632/oncotarget.24864

[2] Kohrt HE, Thielens A, Marabelle A, et al. Anti-KIR antibody enhancement of anti-lymphoma activity of natural killer cells as monotherapy and in combination with anti-CD20 antibodies. Blood, 2014, 123(5): 678-686. DOI: 10.1182/blood-2013-08-519904

[3] Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science, 2002, 295(5562): 2097-2100. DOI: 10.1126/science.1067442

[4] Lorig-Roach N, Harpell NM, DuBois RM. Structural basis for the activity and specificity of the immune checkpoint inhibitor lirilumab. Nat Commun, 2024, 15(1): 752. DOI: 10.1038/s41467-024-45036-1

[5] Hanna GJ, Othus M, Cardona DM, et al. Neoadjuvant and adjuvant nivolumab and lirilumab in patients with recurrent, resectable squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res, 2022, 28(22): 4886-4895. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1601

[6] Bagot M, Porcu P, Ram-Wolff C, et al. IPH4102, a first-in-class anti-KIR3DL2 monoclonal antibody, in relapsed/refractory cutaneous T-cell lymphoma: phase I results. Blood, 2019, 134(Supplement_1): 2563. DOI: 10.1182/blood-2019-128014